EASL – ILC2020, 30 Agosto
Esperimenti che utilizzano topi e colture cellulari epatiche ha mostrato come l’attività MAGL promuove la rigenerazione del fegato e come gli epatociti e le cellule immunitarie specifiche sono coinvolti in questo processo.
Il trapianto di fegato rimane l’unico trattamento per la malattia epatica allo stadio terminale o l’insufficienza epatica acuta, ma l’ottenimento di organi da donatori è estremamente impegnativo.
Tuttavia, la capacità del tessuto epatico di rigenerarsi e autoripararsi lo ha reso un punto focale della ricerca sulla medicina rigenerativa, nel tentativo di trovare alternative al trapianto.1
MAGL è un enzima proinfiammatorio, che riprogramma il metabolismo dei lipidi convertendo i monoacilgliceroli in acidi grassi liberi, in particolare il 2-arachidonoilglicerolo – un ligando del recettore degli endocannabinoidi – in acido arachidonico.
La riprogrammazione del metabolismo lipidico in diversi tipi di cellule epatiche è diventata un’area di interesse crescente nel mirare alla progressione / regressione della fibrosi.2 In precedenza l’invalidazione farmacologica (utilizzando l’inibitore MJN110) e genetica (MAGL – / -) di MAGL ha dimostrato di ridurre l’infiammazione e rallentare la progressione della fibrosi nei topi. 2
Ora, gli scienziati dello stesso team hanno utilizzato queste tecniche per indagare se l’inibizione del MAGL potrebbe influenzare la rigenerazione del fegato.
Hanno scoperto che i topi (con l’inibizione di MAGL) con fegato danneggiato (tramite 2/3 di epatectomia parziale o iniezione intraperitoneale acuta di tetracloruro di carbonio) avevano una rigenerazione epatica compromessa rispetto alle controparti wild-type.
Ciò è stato riflesso da un minor numero di epatociti BrdU + e da una ridotta espressione della ciclina A.
La carenza di MAGL era associata a una minore produzione di mediatori infiammatori (PGE2) e ridotta espressione di mRNA di TGF-α, IL-17 e HGF dopo danno epatico.
I topi con MAGL specificamente inattivato negli epatociti o nelle cellule mieloidi hanno mostrato una compromissione simile nella rigenerazione del fegato. In quest’ultimo caso, la rigenerazione epatica compromessa è stata associata a una diminuzione della produzione di TNF epatico.
Studi in vitro hanno confermato un indice di proliferazione ridotto negli epatociti primari esposti a MJN110 o isolati da topi knockout MAGL rispetto al tessuto di topo wild-type.
“L’inibizione del MAGL è associata a una rigenerazione epatica compromessa, che deriva sia da un effetto diretto sugli epatociti che da un effetto indiretto sui macrofagi” , ha affermato il dottor Manon Allaire dell’UMR 1149 Centre de Recherche sur l’Inflammation, Francia. “Così, pur essendo profibrogenico, MAGL mostra capacità proregenerative nel fegato” .
“In un mondo ideale, le terapie per le malattie epatiche allo stadio terminale mirerebbero alla fibrosi e promuoverebbero contemporaneamente la rigenerazione del fegato” , ha affermato il professor Saskia van Mil del Centro medico universitario di Utrecht, Paesi Bassi, e membro del consiglio di amministrazione dell’EASL.
“I dati presentati qui mostrano che il targeting del metabolismo dei lipidi, più specificamente MAGL, durante la malattia epatica allo stadio terminale può in effetti avere effetti opposti sulla fibrosi e sulla rigenerazione. Questa è una scoperta interessante con implicazioni per il valore terapeutico di MAGL per la malattia epatica cronica e potenzialmente altri bersagli terapeutici del metabolismo dei lipidi “.
