EASL – ILC2020, 27 Agosto

Il ruolo chiave della biodiversità microbica nell’intestino è stato evidenziato in uno studio di trapianto microbico fecale, con la tecnica che si rivela promettente come intervento per migliorare alcuni aspetti della malattia epatica alcol-correlata. Un secondo studio ha utilizzato un modello murino per associare i cambiamenti nel microbiota intestinale con l’azione delle molecole di segnalazione chiave, mediando il rischio di epatocarcinogenesi.

Negli ultimi anni, gli squilibri nel microbiota intestinale, o disbiosi, sono stati implicati nel contribuire alla malattia epatica alcolica. 1 In caso di consumo cronico di alcol, le specie reattive dell’ossigeno prodotte dal metabolismo dell’alcol possono portare a un’infiammazione intestinale cronica, che a sua volta può aumentare la permeabilità intestinale e alterare la composizione del microbiota. Ciò include l’espansione dei batteri associati all’infiammazione come i proteobatteri e la riduzione delle specie protettive come il Faecalibacterium.(1, 3)

Si ritiene che una maggiore permeabilità intestinale porti alla traslocazione del DNA batterico intestinale e delle endotossine nel fegato. 4 Quest’ultimo, in particolare, si ritiene che inducano vie di segnalazione pro-infiammatorie del recettore toll-like 4 (TLR4) associate all’epatocarcinogenesi.5

L’importanza del microbiota intestinale aumenta la possibilità di sfruttarne la manipolazione per migliorare i risultati dei pazienti. Il primo studio ha verificato se il trapianto microbico fecale (FMT) – il trasferimento di batteri fecali da un individuo sano a un paziente – potesse ridurre il desiderio di alcol come primo passo da utilizzare in successivi studi più ampi. In uno studio clinico pilota, in doppio cieco, controllato con placebo, randomizzato, 20 pazienti con disturbo da uso di alcol (AUD) e cirrosi epatica, che avevano provato diverse opzioni per smettere di bere senza successo, hanno ricevuto FMT o placebo, con FMT dimostrato di ridurre voglie di alcol e profilo dell’impatto della malattia totale e psicosociale al 15 ° giorno dopo il trattamento.

Un corrispondente aumento significativo della diversità del microbiota è stato osservato nei pazienti FMT rispetto al basale (p = 0,02), inclusa una maggiore abbondanza relativa di Odoribacter, Alistipes e Roseburia erano anche più abbondanti nei pazienti trattati con FMT rispetto al placebo al giorno 15.

“La FMT era sicura e ha dimostrato di avere un impatto sulla riduzione del desiderio di alcol a breve termine e sul miglioramento della qualità della vita psicosociale nei pazienti con cirrosi e AUD”, ha aggiunto il relatore dello studio Dr Jasmohan S Bajaj del McGuire VA Medical Center, USA. “L’abbondanza relativa di batteri produttori di acidi grassi a catena corta identificati nei pazienti con maggiore diversità dopo FMT dimostra che l’alterazione dell’asse intestino-cervello è una potenziale via per alleviare l’AUD in quelli con cirrosi”.

Un secondo studio ha esplorato come il microbiota intestinale possa influenzare il processo di sviluppo del carcinoma epatocellulare, utilizzando topi che sono stati geneticamente modificati per sviluppare la steatoepatite ( topi NEMO ?hepa ). Incrociando questi topi con altri che hanno avuto altri geni coinvolti nella risposta infiammatoria ai batteri inattivati ??e quindi alterando l’equilibrio microbico intestinale con antibiotici ad ampio spettro, il team di ricerca ha dimostrato che eliminando il recettore NLRP6 (un mediatore chiave dell’omeostasi del colon che può causare disbiosi intestinale se carente)6 porta a una steatoepatite più grave e a un carico tumorale più elevato.

Il grado di permeabilità della barriera intestinale era altamente correlato al carico tumorale e a diversi indicatori di infiammazione nel fegato. Fondamentalmente, questo fenotipo immunitario potrebbe essere trasferito ad altri topi da FMT, a condizione che avessero una segnalazione TLR4 funzionale e potrebbe essere invertito se il microbiota trapiantato fosse esaurito con antibiotici ad ampio spettro.

“Sorprendentemente, abbiamo anche scoperto che la sostituzione dei batteri Akkermansia muciniphila impoveriti nell’intestino di questi topi ha aiutato a migliorare la loro infiammazione e steatoepatite”, ha detto il dott. Kai Markus Schneider dell’ospedale universitario RWTH di Aquisgrana, in Germania. “Questa conoscenza di come i cambiamenti a breve termine del microbiota rimodellano il microambiente del tumore epatico ha il potenziale per rivelare nuove opzioni terapeutiche per la prevenzione e la terapia del cancro” . “La comprensione delle interazioni tra il genoma umano e il genoma del microbioma (metagenoma) nella salute e nella malattia ha rappresentato una delle principali aree di progresso negli ultimi anni”, ha affermato il professor Luca Valenti, membro del comitato scientifico dell’EASL dell’Università degli Studi di Milano, Italia. “Questi studi gettano le basi per sfruttare queste nuove conoscenze per il trattamento delle malattie del fegato”.

Riferimenti

  1. Meroni M, et al. Alcohol or gut microbiota: who is the guilty? Int J Mol Sci. 2019;20(18):4568.
  2. Engen, PA, et al. The gastrointestinal microbiome: alcohol effects on the composition of intestinal microbiota. Alcohol Res. 2015;37(2):223–36.
  3. Bjørkhaug ST, et al. Characterization of gut microbiota composition and functions in patients with chronic alcohol overconsumption. Gut Microbes. 2019;10(6):663–75.
  4. Li F, et al. Microbiome dysbiosis and alcoholic liver disease. Liver Res. 2019;3(3–4):218–26.
  5. Wan MLY, El-Nezami H. Targeting gut microbiota in hepatocellular carcinoma: probiotics as a novel therapy. Hepatobiliary Surg Nutr. 2018;7(1):11–20.
  6. Levy M, et al. Microbiota-modulated metabolites shape the intestinal microenvironment by regulating NLRP6 inflammasome signalling. Cell. 2015;163(6):1428–43.