EASL – ILC2020, 30 Agosto
Una sessione interattiva al Digital International Liver Congress™ 2020 ha esplorato se la medicina di precisione per gestire la NAFLD e trovare nuove terapie per i sottotipi di NAFLD può rappresentare una strategia fattibile, per superare le difficoltà poste dalla natura eterogenea della malattia.
L’influenza della genetica nella NAFLD può rendere possibile l’identificazione dei sottotipi di malattia; PNPLA3 e LYPLAL1 sembrano aumentare il rischio di malattie epatiche ma non malattie metaboliche, TM6SF2 sembra predisporre a malattie epatiche ma può essere protettivo contro dislipidemia e malattie cardiache e GCKR aumenta il rischio di malattie epatiche e dislipidemia ma protegge dal diabete.
L’applicazione di questa conoscenza è l’essenza della medicina di precisione e potremmo non aver bisogno di guardare troppo lontano nel futuro per raccomandazioni specifiche sul genotipo per PNPLA3 in termini di gestione terapeutica e consulenza sullo stile di vita nella NAFLD, tuttavia, sono necessarie ulteriori ricerche.
È stato anche esplorato l’impatto delle interazioni gene-ambiente nella NAFLD, con discussioni su come l’epigenetica contribuisce alla sua eterogeneità fenotipica.
Studi sui modelli di metilazione del DNA, ad esempio, rivelano che nella NAFLD, la sovraespressione e l’ipometilazione dei geni di riparazione dei tessuti portano all’accumulo di tessuto cicatriziale e la sottoregolazione e l’ipermetilazione dei geni metabolici portano alla disregolazione metabolica.
Questa e altre modificazioni epigenetiche tessuto-specifiche, inclusa la regolazione degli RNA non codificanti e le modifiche nel microbioma epatico, provocano una graduale perdita della funzione degli organi e una risposta metabolica disadattiva.
Tuttavia, tali modifiche dovrebbero essere almeno parzialmente reversibili e la loro manipolazione è molto promettente nella gestione terapeutica della NAFLD.
Concludendo la sessione, un’affascinante presentazione ha dimostrato l’influenza del lipidoma epatico umano sull’eziologia della NAFLD.
Sono state rilevate marcate differenze tra NAFLD associata alla sindrome metabolica e quella associata a un allele a rischio PNPLA3, la prima associata a una maggiore resistenza all’insulina che causa ceramidi e la seconda alla ritenzione di trigliceridi polinsaturi nel fegato.
Varianti genetiche protettive contro NAFLD sono state anche associate ad un aumento delle fosfatidilcoline epatiche, suggerendo un nuovo meccanismo per NAFLD che è ora allo studio.
In una tavola rotonda coinvolgente, i relatori hanno concordato con il 77% del pubblico sul fatto che una combinazione di predisposizione genetica, cambiamenti epigenetici legati allo stile di vita e differenze qualitative nei lipidi epatici è importante nella progressione della NAFLD.
In particolare, è stato notato che alcune delle varianti associate a NAFLD identificate finora hanno rapporti di probabilità elevati che si avvicinano ai livelli mendeliani e, quando i portatori di questi alleli hanno anche fattori di stile di vita / ambientali predisponenti, gli effetti sono ulteriormente amplificati.
Ciò illustra il potenziale per la medicina di precisione di massimizzare i risultati degli interventi per NAFLD indirizzandoli verso i pazienti che ne trarrebbero i maggiori benefici.
