Cenni generali
Lโepatite C รจ una infezione virale a carico del fegato che puรฒ presentarsi in forma sia acuta che cronica, con uno spettro di sintomi variabile da lievi e della durata di poche settimane a gravi e cronici. Essa rappresenta inoltre una delle principali cause di cancro al fegato.
Circa il 30% dei pazienti infettati guarisce spontaneamente nellโarco di alcuni mesi, mentre il restante 70% sviluppa la forma cronica della malattia, che puรฒ portare in circa 1/5 di essi allo sviluppo di cirrosi (cicatrizzazione del tessuto epatico).
Lโepatite C รจ presente in tutto il globo, con una incidenza maggiore nelle regioni del bacino del Mediterraneo, dove ha una prevalenza compresa tra 1,5% e 2,3%.
In Italia, sono stati segnalati 40 nuovi casi di epatite C acuta nel 2019, con unโincidenza di 0,1 casi per 100.000 abitanti, invariata rispetto a quel- la del 2018 e dimezzata rispetto al 2009
La trasmissione dellโepatite C avviene tipicamente tramite il sangue, a seguito di utilizzo di dispositivi di iniezione infetti a livello sanitario o di tossicodipendenze, trasfusioni di sangue o emoderivati infetti o rapporti sessuali non protetti. Questa modalitร di trasmissione ha fatto sรฌ che in alcuni Paesi questa malattia sia molto concentrata in alcune popolazioni: ad esempio, circa ยผ dei nuovi casi ed 1/3 dei decessi legati al virus dellโepatite C si verificano in soggetti che fanno uso di sostanze stupefacenti per via iniettiva. Secondo le stime del WHO, nel 2015 1,75 milioni di persone a livello globale avevano contratto questa infezione.
Il periodo di incubazione del virus varia da 2 a 6 mesi e nellโ80% dei casi lโinfezione risulta asintomatica; alcuni pazienti possono sviluppare la forma acuta e sintomatica dellโinfezione, che si manifesta con febbre, spossatezza, calo dellโappetito, nausea/vomito, urine di colore scuro, feci di colore grigio, dolori articolari ed ittero.
A causa della scarsitร di sintomi nella fase acuta, lโepatite C viene diagnosticata nella sua fase cronica, mediante esami di laboratorio che ricercano anticorpi al virus ed RNA virale. A seguito della diagnosi, vengono di norma eseguiti anche degli esami clinici per valutare lโestensione del danno a carico del fegato (cirrosi e fibrosi), che guideranno poi il trattamento.
Spesso, anche nei casi di malattia cronica, il sistema immunitario del paziente riesce a controllare in modo autonomo la malattia. In caso contrario, il WHO raccomanda il trattamento con i farmaci antivirali oggi disponibili, che sono generalmente in grado di curare la malattia con un ciclo di trattamento di 12-24 settimane.
Ad oggi, non esiste un vaccino per lโepatite C: pertanto, la prevenzione va attuata nellโambito di comportamenti sicuri che impediscano il contatto con sangue e fluidi corporei di pazienti infetti, particolarmente nelle categorie a rischio.
Riferimenti
https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-c
https://www.epicentro.iss.it/epatite/bollettino/Bollettino-n-6-marzo-2020.pdf
Epatite C acuta
Trasmissione dell’epatite C
Il virus dellโepatite C (HCV) si trasmette per vie legate al sangue, e principalmente:
- iniezione di sostanze stupefacenti riutilizzando siringhe giร utilizzate da pazienti infetti
- riutilizzo e/o sterilizzazione inadeguata di dispositivi medici
- trasfusioni di sangue o utilizzo di derivati del sangue non testati
- pratiche sessuali che aumentano il rischio di contatto col sangue di un paziente infetto.
LโHCV puรฒ anche essere trasmesso con rapporti sessuali non protetti a basso rischio di contatto ematico e da una madre infetta al nascituro durante il parto, ma queste dorme sono meno frequenti.
Questa modalitร di trasmissione fa sรฌ che vi siano popolazioni particolari a maggior rischio di contrarre lโinfezione da HCV. Tra chi fa uso di sostanze stupefacenti per via endovenosa, ad esempio, il 67% dei soggetti mostra evidenze di essere entrato in contatto con questo virus (vedi tabella).
Un ulteriore fattore di rischio di infezione รจ rappresentato dalla positivitร al virus dellโHIV, in particolare in caso di rapporti sessuali non protetti.
In Italia, nel 2019 sono stati segnalati 40 nuovi casi di epatite C acuta; in questi soggetti, sono stati riscontrati principalmente questi fattori di rischio: esposizione in ambito ospedaliero, assunzione di droghe per via parenterale, rapporti sessuali non protetti, trattamenti estetici (inclusi tatuaggi e piercing) e convivenza con un paziente giร positivo allโinfezione (vedi figura).
Nel 2019, in Italia non si sono registrati decessi da epatite C acuta o fulminante.
Riferimenti
https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-c
WHO – Guidelines for the screening, care and treatment of persons with chronic hepatitis c infection
https://www.epicentro.iss.it/epatite/bollettino/Bollettino-n-6-marzo-2020.pdf
Sintomatologia
Lโinfezione da HCV si divide in due fasi: una fase acuta, iniziale, che puรฒ guarire completamente, ed una cronica, di lunga durata, che si sviluppa quando il sistema immunitario non รจ in grado di debellare completamente il virus. Per convenzione, si definisce โacutaโ unโepatite da HCV i cui sintomi si manifestino nei primi 6 mesi a partire dalla data presunta del contagio. Oltre questo limite temporale, la malattia entra nella sua fase cronica.
Nellโ80% dei casi lโinfezione acuta risulta asintomatica; alcuni pazienti possono invece presentare sintomi, quali febbre, affaticamento, calo dellโappetito, nausea/vomito, urine di colore scuro, feci di colore grigio, dolori articolari ed ittero. Alcuni studi suggeriscono inoltre che giร nella fase acuta si possa avere un aumento dei livelli di enzimi epatici (ALT) nel sangue.
Raramente, questa fase dellโHCV รจ associata ad una forma di epatite fulminante: in Italia, nel periodo 1995-2000, questa evenienza si รจ manifestata nello 0,1% dei casi.
Lโepatite C acuta si risolve spontaneamente in una percentuale di casi compresa tra il 15% ed il 45%, evolvendo invece verso la forma cronica nella rimanente parte. Numerosi fattori possono influenzare questa evoluzione, tra cui la modalitร del contagio, la quantitร di HCV trasferita al momento del contagio, il sesso (le donne risultano protette), precedente esposizione ad HCV o a farmaci per il suo trattamento, genotipo dellโHCV, eventuali altre infezioni concomitanti e la risposta immunitaria messa in campo dallโorganismo del paziente.
Riferimenti
https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-c
Blackard J.T. et al.; Hepatology 2008 ; 47(1): 321โ331.
WHO – Guidelines for the screening, care and treatment of persons with chronic hepatitis c infection
Mondelli M.U. et al.; Journal of Hepatology 2005; 42; S108โS114
Diagnosi
Dal momento che lโepatite C in fase acuta รจ spesso asintomatica, la diagnosi avviene raramente in questa fase. Il riconoscimento della malattia in questa fase da parte del Clinico richiede una notevole esperienza, dal momento che lโittero รจ di solito assente e lโunico sintomo potrebbe essere un lieve affaticamento. Per questo, i Medici curanti dovrebbero essere messi al corrente qualora il paziente fosse stato esposto ai fattori di rischio di contagio elencati nel capitolo precedente.
Nel momento in cui il Medico curante ipotizzi, sulla base dei segni clinici, unโepatite acuta, si vanno quindi ad escludere altre cause possibili (es.: epatite da farmaci o autoimmune) e si effettuano esami di laboratorio che, ricercando anticorpi specifici e frammenti di DNA virale, escludono la presenza di altre forme di epatite virale (A e B). Questi test hanno unโaccuratezza prossima al 100% ed hanno contribuito in modo determinante ad abbattere il rischio di epatite post-transfusionale, una problematica molto grave fino ai primi anni โ90.
In ogni caso, dal momento che la comparsa di anticorpi nel plasma potrebbe risultare ritardata rispetto allโinfezione (4-10 settimane), la metodica piรน affidabile di diagnosi di unโepatite C acuta rimane la ricerca di RNA virale specifico dellโHCV, che risultano rilevabili giร dopo 1-2 settimane dallโinfezione e sono seguiti da un marcato aumento dei livelli di enzimi epatici (ALT).
Allo stesso modo, la scomparsa di RNA virale ed antigeni entro 12-16 settimane dallโinfezione รจ indice di risoluzione spontanea dellโinfezione.
Riferimenti
https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-c
Mondelli M.U. et al.; Journal of Hepatology 2005; 42; S108โS114
Prevenzione
Come riconosciuto dal WHO, non esiste un vaccino efficace contro lโepatite C. Pertanto, la prevenzione della patologia passa tramite la riduzione del rischio di contatto col virus nelle popolazioni maggiormente esposte.
Tra i vari modi con i quali si puรฒ trasmettere lโinfezione, alcuni sono ben determinati e definiti, come ad esempio lโesposizione diretta (percutanea) a sangue di pazienti infetti. Una prevenzione efficace dellโHCV passa necessariamente da una corretta comprensione delle modalitร con le quali avviene il contagio.
- Trasfusioni di sangue infetto: questa modalitร , un tempo drammaticamente frequente, รจ stata ridotta drasticamente dalle strategie di test sintomatico dei donatori; tuttavia, rimane ancora una fonte di contagio in Paesi meno sviluppati e con minori risorse sanitarie.
- Assunzione di sostanze stupefacenti per via endovenosa: questa modalitร , pur rimanendo la principale fonte di contagi nei Paesi Occidentali, si รจ notevolmente ridotta grazie ai programmi di cambio gratuito delle siringhe e di sensibilizzazione dei soggetti a rischio.
- Trasmissione sessuale: questa via di trasmissione รจ abbastanza discussa. ร stato evidenziato come in coppie eterosessuali monogame la probabilitร di contagio sia bassa, ma aumenta al numero dei partner sessuali ed in seguito a rapporti a rischio, particolarmente con partner infetti anche da HIV ed altre malattie a trasmissione sessuale.
- Esposizione occupazionale: questa via di trasmissione รจ particolarmente rilevante per i soggetti che lavorano in ambito sanitario e ospedaliero.
- Trasmissione nosocomiale: sebbene maggiormente presente nei Paesi in via di sviluppo, la possibilitร di contrarre lโHCV in seguito a procedure mediche รจ stata riportata anche di recente in Paesi occidentali.
- Esposizione intra-familiare: anche il ruolo di questa via di trasmissione รจ controverso. Diversi studi, tuttavia, hanno documentato una certa diffusione dellโHCV in ambito famigliare che, in Italia, รจ stata riportata nel 2,3% delle famiglie con un membro infetto.
Pertanto, il WHO raccomanda, a titolo esemplificativo, alcune misure di prevenzione quali:
- utilizzo sicuro ed appropriato delle iniezioni in ambito sanitario
- smaltimento sicuro di oggetti taglienti
- fornire ai soggetti che fanno uso di stupefacenti per via endovenosa servizi di riduzione del rischio, quali siringhe sterili e un trattamento efficace della loro dipendenza
- test di HBV, HCV, HIV e sifilide nei donatori di sangue
- addestramento del personale sanitario
- prevenzione dellโesposizione al sangue durante i rapporti sessuali
- adeguata igiene delle mani
- promozione di un utilizzo esteso e corretto dei preservativi.
ร infine importante prevenire la re-infezione nei pazienti guariti dallโepatite C acuta, integrando alle strategie di riduzione del rischio sopra citate anche un attento monitoraggio e screening del paziente.
Riferimenti
https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-c
Ozaras R. et al.; Expert Rev. Anti Infect. Ther 2009; 7(3): 351-361
Martinello M. et al.; Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2018; 15: 412โ424
Epatite C cronica
Sintomatologia
Nella sua fase acuta, lโepatite C si presenta spesso asintomatica, o con sintomi generici (febbre, malessere โฆ). In una elevata percentuale di pazienti, tuttavia, la malattia assume una forma cronica, che non si risolve spontaneamente ma che puรฒ rimanere asintomatica o con sintomi appena percettibili ed intermittenti per intere decadi, prima di manifestare i sintomi dovuti al progredire del danno epatico.
I sintomi piรน comunemente riportati dai pazienti con epatite C cronica sono:
- senso di spossatezza protratto nel tempo
- dolore a carico di muscoli ed articolazioni
- malessere
- problemi di memoria a breve termine, concentrazione e risoluzione di calcoli mentali complessi
- sbalzi dโumore
- depressione
- difficoltร digestive
- prurito cutaneo
- dolore addominale.
Inoltre, i pazienti con HCV spesso hanno altre manifestazioni extra-epatiche concomitanti, in particolare di tipo endocrino/metabolico (es.: diabete), cardiovascolari o neuropsichiatriche, che possono impattare fortemente sulla prognosi e sulla qualitร di vita.
La complicanza piรน grave di una epatite cronica non trattata, tuttavia, รจ rappresentata dalla cirrosi, un processo in cui il tessuto del fegato viene danneggiato e sostituito da tessuto cicatriziale, perdendo funzionalitร . Lo sviluppo di questa condizione รจ favorito da alcuni fattori quali alcolismo, diabete di tipo 2, infezione da HCV contratta in etร avanzata e presenza concomitante di HIV o di un altro tipo di epatite virale.
La cirrosi รจ solitamente asintomatica nelle fasi iniziali ma, man mano che il fegato perde la sua capacitร funzionale, i pazienti possono manifestare sintomi come stanchezza/debolezza, inappetenza, calo ponderale, prurito estremo, forti dolori addominali e ittero.
Nei casi piรน gravi di cirrosi, il fegato perde completamente la sua funzionalitร , ed il paziente va incontro ad insufficienza epatica. Questa evenienza si manifesta ogni anno in circa il 5% dei pazienti con HCV e cirrosi.
Nel complesso, i 2/3 dei pazienti con HCV svilupperร cirrosi nei 20-30 anni successivi alla diagnosi e, in alcuni casi, questa situazione progredirร ulteriormente fino allo sviluppo di un carcinoma epatico.
Riferimento
https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-c
https://www.nhs.uk/conditions/hepatitis-c/symptoms/
https://www.nhs.uk/conditions/hepatitis-c/complications/
Flores-Chavez A. et al.; Rev Esp Sanid Penit 2017; 19: 87-97
Screening
Il principale ostacolo allโeliminazione dellโHCV rimane il fatto che moltissime persone infettate da questo virus non sono al corrente della loro condizione e, di conseguenza, non mettono in pratica strategie atte a prevenirne lโulteriore diffusione e non accedono ai trattamenti.
Quindi, al fine di identificare i soggetti colpiti dallโHCV e coinvolgerli in programmi di cura, รจ necessario effettuare un attento screening, in particolare sulle popolazioni note per avere un maggior rischio di contrarre lโinfezione.
In Paesi dove lโHCV rappresenta una condizione endemica o che vogliano ottenere una completa eradicazione del virus, รจ raccomandato uno screening una tantum di tutta la popolazione. In alternativa, ogni Paese รจ tenuto ad individuare le strategie di screening piรน adatte alla sua realtร e risorse.
Lo screening dellโHCV si basa sulla ricerca di anticorpi contro il virus nel plasma, mediante test di laboratorio o test rapidi. Se questo primo test da risultato positivo, si deve procedere con un secondo test mirato alla ricerca di DNA virale o del cosidetto antigene core, indici di una infezione ancora in atto.
LโOMS ha recentemente pre-approvato dei test a cartuccia in grado di semplificare gli algoritmi di trattamento ed aumentare i tassi di diagnosi e trattamento, particolarmente in tipologie di pazienti con le quali รจ difficile stabilire un rapporto assistenziale continuativo, quali i tossicodipendenti.
In un recente documento, lโIstituto Superiore di Sanitร ha riconosciuto il valore delle strategie di screening per lโHCV, dichiarando che โTestare in modo sistematico le key population (tossicodipendenti, carcerati, migranti provenienti da Paesi a rischio, omosessuali, sex workers etc) e, con una strategia graduata, indipendentemente dai fattori di rischio, le coorti di nascita nella popolazione generale comprese tra gli anni 1948-1987, dove si colloca la maggior parte degli individui con infezione non nota, porterร a far emergere il โsommersoโ, avviarlo alle cure e raggiungere gli obiettivi dell’OMS per l’eliminazione dellโHCV entro il 2030, con un beneficio a lungo termine sia di salute che economico per il nostro SSN.โ
Riferimento
EASL – Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018
https://www.iss.it/web/guest/primo-piano/-/asset_publisher/o4oGR9qmvUz9/content/id/5406512
Diagnosi
Come per lโepatite C acuta, la diagnosi di epatite C cronica si basa sulla ricerca di tracce di RNA (materiale genetico) del virus dellโHCV nel sangue del paziente mediante esami di laboratorio.
La diagnosi di epatite C cronica prevede 2 step di analisi del sangue del paziente, per identificare la presenza di:
- anticorpi diretti contro il virus, che indicano che il paziente รจ entrato in contatto con lโHCV
- RNA virale, che indica che il virus รจ ancora attivo. Le linee guida internazionali raccomandano di utilizzare dei test in grado di identificare quantitร di RNA inferiori a 15 unitร internazionali, anche se normalmente nei pazienti non in trattamento questo valore si attesta oltre 50.000.
Dal momento che la risoluzione spontanea dellโepatite C difficilmente avviene dopo piรน di 4-6 mesi dallโinfezione, pazienti che mostrino anticorpi anti-HCV e RNA virale nel sangue dopo questo limite di tempo ricevono una diagnosi di epatite C cronica.
Una volta posta la diagnosi, prima di intraprendere il trattamento รจ necessario valutare fino a che punto il fegato sia stato giร danneggiato dalla malattia, andando a cercare segni di fibrosi/cirrosi (cicatrizzazione del tessuto epatico con perdita di funzionalitร ) mediante alcuni valori degli esami del sangue e altri test come ultrasonografie e biopsie, che possono anche essere utilizzati in combinazione per una maggiore accuratezza.
LโHCV, pur rappresentando unโunica entitร virale, presenta un genoma estremamente variabile, il che fa si che il virus venga a sua volta identificato in 6 varianti, o genotipi, numerati da 1 a 6, che sono distribuiti in modo differente nel mondo (vedi figura) e che hanno a loro volta ulteriori sotto-tipi, identificati da lettere (es.: 1a).
Dal momento che i farmaco oggi disponibili possono avere unโefficacia maggiore o minore sui vari sottotipi, anche la determinazione di questo parametro รจ estremamente importante prima di procedere ad impostare il trattamento.
Riferimenti
EASL – Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018
https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-c
WHO – Guidelines for the screening, care and treatment of persons with chronic hepatitis c infection
Prognosi
Lo stato infiammatorio associato allโinfezione cronica da HCV porta, nellโarco di 20-30 anni, allo sviluppo di cirrosi ed insufficienza epatica in circa il 20-30% dei pazienti infettati dal virus e, di questi, lโ1-4% svilupperร ogni anno carcinoma epatocellulare (HCC), una forma tumorale che colpisce ogni anno nel mondo 14 milioni di persone e che รจ la terza causa di decesso per neoplasie.
Sin dalla sua scoperta, nel 1989, lโHCV รจ apparso come un patogeno con una elevata mortalitร e morbiditร . Uno studio del 1998, ad esempio, giร riportava un significativo aumento della mortalitร in questi pazienti, specialmente in quelli piรน giovani. Lโanalisi dei dati di questo gruppo di oltre 800 pazienti ha rivelato come, in particolare, i fattori maggiormente associati al rischio di morte fossero cirrosi, carcinomi epatici e cause cardiovascolari (morte cardiovascolare improvvisa ed ictus).
Un ulteriore, ampio studio che ha analizzato i decessi da HCV nello stato di New York tra il 2001 ed il 2011 (oltre 19.000 casi) ha confermato come le principali cause di decesso legate allโHCV siano legate sia alla malattia in seโ (carcinoma epatico, cirrosi), sia a fattori di rischio legati alle popolazioni in cui lโHCV si manifesta piรน spesso (utilizzo di stupefacenti, co-infezione da HIV).
Tuttavia, il panorama del trattamento dellโepatite C negli ultimi anni รจ cambiato radialmente, con lโintroduzione di farmaci estremamente efficaci, che sono in grado di fermare la progressione del danno epatico ed impattare positivamente sulle manifestazioni extra-epatiche della malattia, che ci si aspetta possano avere un impatto positivo anche in termini di mortalitร .
Conferme in tal senso vengono da un recente studio Danese, su 100 pazienti con epatite C cronica e danno epatico in stadio avanzato, che ha dimostrato come il trattamento con questi farmaci di nuova generazione si traduca non solo in un rapido miglioramento dello stato di infiammazione a carico del fegato, ma permetta anche in seguito un recupero graduale ma rapido della funzionalitร epatica ed una riduzione della fibrosi.
Recentemente, lโefficacia di questo approccio terapeutico รจ stata dimostrata anche in pazienti con HCV che hanno sviluppato HCC, nei quali รจ stato dimostrato che lโutilizzo di questi nuovi farmaci anti-virali permette un significativo aumento della sopravvivenza in questo sotto-gruppo con prognosi particolarmente sfavorevole.
Riferimenti
Kamp W.M. et al.; Sci Rep. 2019; 9(1): 17081
Niederau C. et al.; Hepatology 1998; 28(6): 1687-95
Pinchoff J et al.; CID 2014: 58: 1047-1054
Viganรฒ M. et al.; Expert rev anti-infective ther 2019; 17: 117-128
Lund Laursen T. et al.; J Viral Hepat. 2020;27:28โ35