Epatite C

Cenni generali

L’epatite C è una infezione virale a carico del fegato che può presentarsi in forma sia acuta che cronica, con uno spettro di sintomi variabile da lievi e della durata di poche settimane a gravi e cronici. Essa rappresenta inoltre una delle principali cause di cancro al fegato.
Circa il 30% dei pazienti infettati guarisce spontaneamente nell’arco di alcuni mesi, mentre il restante 70% sviluppa la forma cronica della malattia, che può portare in circa 1/5 di essi allo sviluppo di cirrosi (cicatrizzazione del tessuto epatico).
L’epatite C è presente in tutto il globo, con una incidenza maggiore nelle regioni del bacino del Mediterraneo, dove ha una prevalenza compresa tra 1,5% e 2,3%.

In Italia, sono stati segnalati 40 nuovi casi di epatite C acuta nel 2019, con un’incidenza di 0,1 casi per 100.000 abitanti, invariata rispetto a quel- la del 2018 e dimezzata rispetto al 2009
La trasmissione dell’epatite C avviene tipicamente tramite il sangue, a seguito di utilizzo di dispositivi di iniezione infetti a livello sanitario o di tossicodipendenze, trasfusioni di sangue o emoderivati infetti o rapporti sessuali non protetti. Questa modalità di trasmissione ha fatto sì che in alcuni Paesi questa malattia sia molto concentrata in alcune popolazioni: ad esempio, circa ¼ dei nuovi casi ed 1/3 dei decessi legati al virus dell’epatite C si verificano in soggetti che fanno uso di sostanze stupefacenti per via iniettiva. Secondo le stime del WHO, nel 2015 1,75 milioni di persone a livello globale avevano contratto questa infezione.

Il periodo di incubazione del virus varia da 2 a 6 mesi e nell’80% dei casi l’infezione risulta asintomatica; alcuni pazienti possono sviluppare la forma acuta e sintomatica dell’infezione, che si manifesta con febbre, spossatezza, calo dell’appetito, nausea/vomito, urine di colore scuro, feci di colore grigio, dolori articolari ed ittero.
A causa della scarsità di sintomi nella fase acuta, l’epatite C viene diagnosticata nella sua fase cronica, mediante esami di laboratorio che ricercano anticorpi al virus ed RNA virale. A seguito della diagnosi, vengono di norma eseguiti anche degli esami clinici per valutare l’estensione del danno a carico del fegato (cirrosi e fibrosi), che guideranno poi il trattamento.
Spesso, anche nei casi di malattia cronica, il sistema immunitario del paziente riesce a controllare in modo autonomo la malattia. In caso contrario, il WHO raccomanda il trattamento con i farmaci antivirali oggi disponibili, che sono generalmente in grado di curare la malattia con un ciclo di trattamento di 12-24 settimane.

Ad oggi, non esiste un vaccino per l’epatite C: pertanto, la prevenzione va attuata nell’ambito di comportamenti sicuri che impediscano il contatto con sangue e fluidi corporei di pazienti infetti, particolarmente nelle categorie a rischio.

Riferimenti
https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-c
https://www.epicentro.iss.it/epatite/bollettino/Bollettino-n-6-marzo-2020.pdf

Epatite C acuta

Trasmissione dell’epatite C

Il virus dell’epatite C (HCV) si trasmette per vie legate al sangue, e principalmente:

  • iniezione di sostanze stupefacenti riutilizzando siringhe già utilizzate da pazienti infetti
  • riutilizzo e/o sterilizzazione inadeguata di dispositivi medici
  • trasfusioni di sangue o utilizzo di derivati del sangue non testati
  • pratiche sessuali che aumentano il rischio di contatto col sangue di un paziente infetto.
Vedi tabella

L’HCV può anche essere trasmesso con rapporti sessuali non protetti a basso rischio di contatto ematico e da una madre infetta al nascituro durante il parto, ma queste dorme sono meno frequenti.
Questa modalità di trasmissione fa sì che vi siano popolazioni particolari a maggior rischio di contrarre l’infezione da HCV. Tra chi fa uso di sostanze stupefacenti per via endovenosa, ad esempio, il 67% dei soggetti mostra evidenze di essere entrato in contatto con questo virus (vedi tabella).
Un ulteriore fattore di rischio di infezione è rappresentato dalla positività al virus dell’HIV, in particolare in caso di rapporti sessuali non protetti.

Vedi figura

In Italia, nel 2019 sono stati segnalati 40 nuovi casi di epatite C acuta; in questi soggetti, sono stati riscontrati principalmente questi fattori di rischio: esposizione in ambito ospedaliero, assunzione di droghe per via parenterale, rapporti sessuali non protetti, trattamenti estetici (inclusi tatuaggi e piercing) e convivenza con un paziente già positivo all’infezione (vedi figura).
Nel 2019, in Italia non si sono registrati decessi da epatite C acuta o fulminante.

Riferimenti
https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-c
WHO – Guidelines for the screening, care and treatment of persons with chronic hepatitis c infection
https://www.epicentro.iss.it/epatite/bollettino/Bollettino-n-6-marzo-2020.pdf

Sintomatologia

L’infezione da HCV si divide in due fasi: una fase acuta, iniziale, che può guarire completamente, ed una cronica, di lunga durata, che si sviluppa quando il sistema immunitario non è in grado di debellare completamente il virus. Per convenzione, si definisce “acuta” un’epatite da HCV i cui sintomi si manifestino nei primi 6 mesi a partire dalla data presunta del contagio. Oltre questo limite temporale, la malattia entra nella sua fase cronica.
Nell’80% dei casi l’infezione acuta risulta asintomatica; alcuni pazienti possono invece presentare sintomi, quali febbre, affaticamento, calo dell’appetito, nausea/vomito, urine di colore scuro, feci di colore grigio, dolori articolari ed ittero. Alcuni studi suggeriscono inoltre che già nella fase acuta si possa avere un aumento dei livelli di enzimi epatici (ALT) nel sangue.
Raramente, questa fase dell’HCV è associata ad una forma di epatite fulminante: in Italia, nel periodo 1995-2000, questa evenienza si è manifestata nello 0,1% dei casi.

Vedi figura

L’epatite C acuta si risolve spontaneamente in una percentuale di casi compresa tra il 15% ed il 45%, evolvendo invece verso la forma cronica nella rimanente parte. Numerosi fattori possono influenzare questa evoluzione, tra cui la modalità del contagio, la quantità di HCV trasferita al momento del contagio, il sesso (le donne risultano protette), precedente esposizione ad HCV o a farmaci per il suo trattamento, genotipo dell’HCV, eventuali altre infezioni concomitanti e la risposta immunitaria messa in campo dall’organismo del paziente.

Riferimenti
https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-c
Blackard J.T. et al.; Hepatology 2008 ; 47(1): 321–331.
WHO – Guidelines for the screening, care and treatment of persons with chronic hepatitis c infection
Mondelli M.U. et al.; Journal of Hepatology 2005; 42; S108–S114

Diagnosi

Dal momento che l’epatite C in fase acuta è spesso asintomatica, la diagnosi avviene raramente in questa fase. Il riconoscimento della malattia in questa fase da parte del Clinico richiede una notevole esperienza, dal momento che l’ittero è di solito assente e l’unico sintomo potrebbe essere un lieve affaticamento. Per questo, i Medici curanti dovrebbero essere messi al corrente qualora il paziente fosse stato esposto ai fattori di rischio di contagio elencati nel capitolo precedente.

Nel momento in cui il Medico curante ipotizzi, sulla base dei segni clinici, un’epatite acuta, si vanno quindi ad escludere altre cause possibili (es.: epatite da farmaci o autoimmune) e si effettuano esami di laboratorio che, ricercando anticorpi specifici e frammenti di DNA virale, escludono la presenza di altre forme di epatite virale (A e B). Questi test hanno un’accuratezza prossima al 100% ed hanno contribuito in modo determinante ad abbattere il rischio di epatite post-transfusionale, una problematica molto grave fino ai primi anni ’90.

In ogni caso, dal momento che la comparsa di anticorpi nel plasma potrebbe risultare ritardata rispetto all’infezione (4-10 settimane), la metodica più affidabile di diagnosi di un’epatite C acuta rimane la ricerca di RNA virale specifico dell’HCV, che risultano rilevabili già dopo 1-2 settimane dall’infezione e sono seguiti da un marcato aumento dei livelli di enzimi epatici (ALT).
Allo stesso modo, la scomparsa di RNA virale ed antigeni entro 12-16 settimane dall’infezione è indice di risoluzione spontanea dell’infezione.

Riferimenti
https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-c
Mondelli M.U. et al.; Journal of Hepatology 2005; 42; S108–S114

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Prevenzione

Come riconosciuto dal WHO, non esiste un vaccino efficace contro l’epatite C. Pertanto, la prevenzione della patologia passa tramite la riduzione del rischio di contatto col virus nelle popolazioni maggiormente esposte.
Tra i vari modi con i quali si può trasmettere l’infezione, alcuni sono ben determinati e definiti, come ad esempio l’esposizione diretta (percutanea) a sangue di pazienti infetti. Una prevenzione efficace dell’HCV passa necessariamente da una corretta comprensione delle modalità con le quali avviene il contagio.

  • Trasfusioni di sangue infetto: questa modalità, un tempo drammaticamente frequente, è stata ridotta drasticamente dalle strategie di test sintomatico dei donatori; tuttavia, rimane ancora una fonte di contagio in Paesi meno sviluppati e con minori risorse sanitarie.
  • Assunzione di sostanze stupefacenti per via endovenosa: questa modalità, pur rimanendo la principale fonte di contagi nei Paesi Occidentali, si è notevolmente ridotta grazie ai programmi di cambio gratuito delle siringhe e di sensibilizzazione dei soggetti a rischio.
  • Trasmissione sessuale: questa via di trasmissione è abbastanza discussa. È stato evidenziato come in coppie eterosessuali monogame la probabilità di contagio sia bassa, ma aumenta al numero dei partner sessuali ed in seguito a rapporti a rischio, particolarmente con partner infetti anche da HIV ed altre malattie a trasmissione sessuale.
  • Esposizione occupazionale: questa via di trasmissione è particolarmente rilevante per i soggetti che lavorano in ambito sanitario e ospedaliero.
  • Trasmissione nosocomiale: sebbene maggiormente presente nei Paesi in via di sviluppo, la possibilità di contrarre l’HCV in seguito a procedure mediche è stata riportata anche di recente in Paesi occidentali.
  • Esposizione intra-familiare: anche il ruolo di questa via di trasmissione è controverso. Diversi studi, tuttavia, hanno documentato una certa diffusione dell’HCV in ambito famigliare che, in Italia, è stata riportata nel 2,3% delle famiglie con un membro infetto.

Pertanto, il WHO raccomanda, a titolo esemplificativo, alcune misure di prevenzione quali:

  • utilizzo sicuro ed appropriato delle iniezioni in ambito sanitario
  • smaltimento sicuro di oggetti taglienti
  • fornire ai soggetti che fanno uso di stupefacenti per via endovenosa servizi di riduzione del rischio, quali siringhe sterili e un trattamento efficace della loro dipendenza
  • test di HBV, HCV, HIV e sifilide nei donatori di sangue
  • addestramento del personale sanitario
  • prevenzione dell’esposizione al sangue durante i rapporti sessuali
  • adeguata igiene delle mani
  • promozione di un utilizzo esteso e corretto dei preservativi.

È infine importante prevenire la re-infezione nei pazienti guariti dall’epatite C acuta, integrando alle strategie di riduzione del rischio sopra citate anche un attento monitoraggio e screening del paziente.

Riferimenti
https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-c
Ozaras R. et al.; Expert Rev. Anti Infect. Ther 2009; 7(3): 351-361
Martinello M. et al.; Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2018; 15: 412–424

Epatite C cronica

Sintomatologia

Nella sua fase acuta, l’epatite C si presenta spesso asintomatica, o con sintomi generici (febbre, malessere …). In una elevata percentuale di pazienti, tuttavia, la malattia assume una forma cronica, che non si risolve spontaneamente ma che può rimanere asintomatica o con sintomi appena percettibili ed intermittenti per intere decadi, prima di manifestare i sintomi dovuti al progredire del danno epatico.
I sintomi più comunemente riportati dai pazienti con epatite C cronica sono:

  • senso di spossatezza protratto nel tempo
  • dolore a carico di muscoli ed articolazioni
  • malessere
  • problemi di memoria a breve termine, concentrazione e risoluzione di calcoli mentali complessi
  • sbalzi d’umore
  • depressione
  • difficoltà digestive
  • prurito cutaneo
  • dolore addominale.
Vedi figura

Inoltre, i pazienti con HCV spesso hanno altre manifestazioni extra-epatiche concomitanti, in particolare di tipo endocrino/metabolico (es.: diabete), cardiovascolari o neuropsichiatriche, che possono impattare fortemente sulla prognosi e sulla qualità di vita.
La complicanza più grave di una epatite cronica non trattata, tuttavia, è rappresentata dalla cirrosi, un processo in cui il tessuto del fegato viene danneggiato e sostituito da tessuto cicatriziale, perdendo funzionalità. Lo sviluppo di questa condizione è favorito da alcuni fattori quali alcolismo, diabete di tipo 2, infezione da HCV contratta in età avanzata e presenza concomitante di HIV o di un altro tipo di epatite virale.

La cirrosi è solitamente asintomatica nelle fasi iniziali ma, man mano che il fegato perde la sua capacità funzionale, i pazienti possono manifestare sintomi come stanchezza/debolezza, inappetenza, calo ponderale, prurito estremo, forti dolori addominali e ittero.
Nei casi più gravi di cirrosi, il fegato perde completamente la sua funzionalità, ed il paziente va incontro ad insufficienza epatica. Questa evenienza si manifesta ogni anno in circa il 5% dei pazienti con HCV e cirrosi.

Nel complesso, i 2/3 dei pazienti con HCV svilupperà cirrosi nei 20-30 anni successivi alla diagnosi e, in alcuni casi, questa situazione progredirà ulteriormente fino allo sviluppo di un carcinoma epatico.

Riferimento
https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-c
https://www.nhs.uk/conditions/hepatitis-c/symptoms/
https://www.nhs.uk/conditions/hepatitis-c/complications/
Flores-Chavez A. et al.; Rev Esp Sanid Penit 2017; 19: 87-97

Screening

Il principale ostacolo all’eliminazione dell’HCV rimane il fatto che moltissime persone infettate da questo virus non sono al corrente della loro condizione e, di conseguenza, non mettono in pratica strategie atte a prevenirne l’ulteriore diffusione e non accedono ai trattamenti.
Quindi, al fine di identificare i soggetti colpiti dall’HCV e coinvolgerli in programmi di cura, è necessario effettuare un attento screening, in particolare sulle popolazioni note per avere un maggior rischio di contrarre l’infezione.
In Paesi dove l’HCV rappresenta una condizione endemica o che vogliano ottenere una completa eradicazione del virus, è raccomandato uno screening una tantum di tutta la popolazione. In alternativa, ogni Paese è tenuto ad individuare le strategie di screening più adatte alla sua realtà e risorse.

Lo screening dell’HCV si basa sulla ricerca di anticorpi contro il virus nel plasma, mediante test di laboratorio o test rapidi. Se questo primo test da risultato positivo, si deve procedere con un secondo test mirato alla ricerca di DNA virale o del cosidetto antigene core, indici di una infezione ancora in atto.

L’OMS ha recentemente pre-approvato dei test a cartuccia in grado di semplificare gli algoritmi di trattamento ed aumentare i tassi di diagnosi e trattamento, particolarmente in tipologie di pazienti con le quali è difficile stabilire un rapporto assistenziale continuativo, quali i tossicodipendenti.

In un recente documento, l’Istituto Superiore di Sanità ha riconosciuto il valore delle strategie di screening per l’HCV, dichiarando che “Testare in modo sistematico le key population (tossicodipendenti, carcerati, migranti provenienti da Paesi a rischio, omosessuali, sex workers etc) e, con una strategia graduata, indipendentemente dai fattori di rischio, le coorti di nascita nella popolazione generale comprese tra gli anni 1948-1987, dove si colloca la maggior parte degli individui con infezione non nota, porterà a far emergere il “sommerso”, avviarlo alle cure e raggiungere gli obiettivi dell’OMS per l’eliminazione dell’HCV entro il 2030, con un beneficio a lungo termine sia di salute che economico per il nostro SSN.”

Riferimento
EASL – Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018
https://www.iss.it/web/guest/primo-piano/-/asset_publisher/o4oGR9qmvUz9/content/id/5406512

Diagnosi

Come per l’epatite C acuta, la diagnosi di epatite C cronica si basa sulla ricerca di tracce di RNA (materiale genetico) del virus dell’HCV nel sangue del paziente mediante esami di laboratorio.

La diagnosi di epatite C cronica prevede 2 step di analisi del sangue del paziente, per identificare la presenza di:

  • anticorpi diretti contro il virus, che indicano che il paziente è entrato in contatto con l’HCV
  • RNA virale, che indica che il virus è ancora attivo. Le linee guida internazionali raccomandano di utilizzare dei test in grado di identificare quantità di RNA inferiori a 15 unità internazionali, anche se normalmente nei pazienti non in trattamento questo valore si attesta oltre 50.000.
    Dal momento che la risoluzione spontanea dell’epatite C difficilmente avviene dopo più di 4-6 mesi dall’infezione, pazienti che mostrino anticorpi anti-HCV e RNA virale nel sangue dopo questo limite di tempo ricevono una diagnosi di epatite C cronica.

Una volta posta la diagnosi, prima di intraprendere il trattamento è necessario valutare fino a che punto il fegato sia stato già danneggiato dalla malattia, andando a cercare segni di fibrosi/cirrosi (cicatrizzazione del tessuto epatico con perdita di funzionalità) mediante alcuni valori degli esami del sangue e altri test come ultrasonografie e biopsie, che possono anche essere utilizzati in combinazione per una maggiore accuratezza.

Vedi figura

L’HCV, pur rappresentando un’unica entità virale, presenta un genoma estremamente variabile, il che fa si che il virus venga a sua volta identificato in 6 varianti, o genotipi, numerati da 1 a 6, che sono distribuiti in modo differente nel mondo (vedi figura) e che hanno a loro volta ulteriori sotto-tipi, identificati da lettere (es.: 1a).
Dal momento che i farmaco oggi disponibili possono avere un’efficacia maggiore o minore sui vari sottotipi, anche la determinazione di questo parametro è estremamente importante prima di procedere ad impostare il trattamento.

Riferimenti
EASL – Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018
https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-c
WHO – Guidelines for the screening, care and treatment of persons with chronic hepatitis c infection

Prognosi

Lo stato infiammatorio associato all’infezione cronica da HCV porta, nell’arco di 20-30 anni, allo sviluppo di cirrosi ed insufficienza epatica in circa il 20-30% dei pazienti infettati dal virus e, di questi, l’1-4% svilupperà ogni anno carcinoma epatocellulare (HCC), una forma tumorale che colpisce ogni anno nel mondo 14 milioni di persone e che è la terza causa di decesso per neoplasie.
Sin dalla sua scoperta, nel 1989, l’HCV è apparso come un patogeno con una elevata mortalità e morbidità. Uno studio del 1998, ad esempio, già riportava un significativo aumento della mortalità in questi pazienti, specialmente in quelli più giovani. L’analisi dei dati di questo gruppo di oltre 800 pazienti ha rivelato come, in particolare, i fattori maggiormente associati al rischio di morte fossero cirrosi, carcinomi epatici e cause cardiovascolari (morte cardiovascolare improvvisa ed ictus).
Un ulteriore, ampio studio che ha analizzato i decessi da HCV nello stato di New York tra il 2001 ed il 2011 (oltre 19.000 casi) ha confermato come le principali cause di decesso legate all’HCV siano legate sia alla malattia in se’ (carcinoma epatico, cirrosi), sia a fattori di rischio legati alle popolazioni in cui l’HCV si manifesta più spesso (utilizzo di stupefacenti, co-infezione da HIV).

Tuttavia, il panorama del trattamento dell’epatite C negli ultimi anni è cambiato radialmente, con l’introduzione di farmaci estremamente efficaci, che sono in grado di fermare la progressione del danno epatico ed impattare positivamente sulle manifestazioni extra-epatiche della malattia, che ci si aspetta possano avere un impatto positivo anche in termini di mortalità.
Conferme in tal senso vengono da un recente studio Danese, su 100 pazienti con epatite C cronica e danno epatico in stadio avanzato, che ha dimostrato come il trattamento con questi farmaci di nuova generazione si traduca non solo in un rapido miglioramento dello stato di infiammazione a carico del fegato, ma permetta anche in seguito un recupero graduale ma rapido della funzionalità epatica ed una riduzione della fibrosi.

Recentemente, l’efficacia di questo approccio terapeutico è stata dimostrata anche in pazienti con HCV che hanno sviluppato HCC, nei quali è stato dimostrato che l’utilizzo di questi nuovi farmaci anti-virali permette un significativo aumento della sopravvivenza in questo sotto-gruppo con prognosi particolarmente sfavorevole.

Riferimenti
Kamp W.M. et al.; Sci Rep. 2019; 9(1): 17081
Niederau C. et al.; Hepatology 1998; 28(6): 1687-95
Pinchoff J et al.; CID 2014: 58: 1047-1054
Viganò M. et al.; Expert rev anti-infective ther 2019; 17: 117-128
Lund Laursen T. et al.; J Viral Hepat. 2020;27:28–35

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